自體免疫疾病源自於免疫耐受性(Immune Tolerance)的破壞，而免疫耐受的破壞可能由多種誘因引起，例如遺傳易感性和環境誘因。療法旨在調節免疫系統並恢復自身耐受性。免疫耐受(Immune Tolerance)是指免疫系統辨識並區分自體細胞和分子與外來物質的能力，以避免自身抗原的攻擊。 易感性(susceptibility)是指可能或容易受到某事物的影響或傷害。
1.介紹(Introduction)
自體免疫是指生(Introduction物體針對自身健康細胞、組織或組成部分的免疫反應，可能導致重要器官不可逆的損害。中樞和周邊耐受機制透過清除自體反應性T細胞和B細胞，在預防自體免疫中發揮至關重要的作用。免疫耐受的破壞（以這些機制的失效為特徵）會導致靶向自身組織的自身反應性淋巴細胞異常激活，最終導致自體免疫疾病的發病。遺傳易感性、環境暴露和免疫調節障礙協同作用，導致自體免疫疾病的易感性和發生。在自體免疫疾病的免疫治療領域，細胞激素療法已成為一種專門的治療策略，其針對細胞激素介導的調控路徑來糾正免疫失衡。促發炎細胞因子是誘導和傳播自體免疫性發炎的關鍵因素，凸顯了細胞激素療法在自體免疫疾病治療中的潛力。本綜述討論了自體免疫疾病的病因、目前的治療方法以及未來藥物設計的前景。
當免疫系統錯誤地將健康細胞視為外來入侵者並攻擊它們時，就會引發自體免疫疾病。這種病理性錯誤辨識會導致發炎、組織破壞和器官功能受損。在正常生理條件下，免疫系統能夠熟練地識別並清除潛在的危險病原體，例如細菌、寄生蟲、真菌、病毒，甚至腫瘤等外來組織，而不會對身體造成損害。然而，免疫系統可能主要透過兩種方式發生功能障礙：首先，免疫系統的一個或多個組成部分無法保護身體免受病原體的侵害；其次，自體免疫疾病[1]。自體免疫疾病的根本原因在於免疫系統無法區分自身和非自身，這種現象通常被稱為免疫耐受性的崩潰。了解這種崩潰對於理解自體免疫疾病至關重要。
自體免疫疾病的日益普及促使人們提出了多種理論，其中許多理論可能適用於多種疾病。自體免疫疾病的發展是一個複雜的過程，涉及多種因素，包括遺傳、環境誘因和免疫失調[4]。遺傳易感性在自體免疫疾病的發展中起著至關重要的作用，因為某些基因會增加這些疾病的風險[5]。同卵雙胞胎中自體免疫疾病的發生率為12%至67%，顯示除了環境因素外，隨機或表觀遺傳過程也與自體免疫疾病有關[6,7]。
感染、飲食和毒素暴露等環境因素可引發遺傳易感個體的自體免疫反應。自體免疫疾病的病因涉及遺傳和環境因素之間的複雜相互作用。例如，具有特定遺傳易感性的個體在遭遇特定環境觸發因素（包括感染、毒素或壓力源）時，患有自體免疫疾病的風險可能會增加
[8]。自體免疫疾病的進展已被確定與輔助性T細胞1（Th1）/Th2細胞因子平衡有關，這兩個T細胞亞群相互交叉調節
[9,10]。在此背景下，
-Th1透過產生細胞激素（例如白細胞介素2 (IL-2)、腫瘤壞死因子 (TNF)-α和乾擾素 (IFN)-γ）以及巨噬細胞因子（例如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12）來介導免疫反應。然而，
-Th2 細胞透過 IL-4、IL-5 和 IL-13 產生反應 [9,11]。
細胞激素是自體免疫疾病發炎反應的主要參與者。促發炎細胞因子通常在自體免疫疾病中增加，並活化發炎部位的免疫細胞成分。這種原發性發炎級聯反應有助於自體免疫病理的進展。細胞激素持續活化免疫細胞可誘導組織損傷並延長自體免疫病理。例如，在發炎性腸道疾病和牛皮癬中，IL-17 和 IFN-γ 會產生發炎介質和進一步的基質降解酶，導致組織破壞和降解。同樣，細胞激素水平的波動會刺激自體免疫疾病的爆發，其特徵是症狀惡化和疾病嚴重程度加劇。例如，促發炎細胞因子的轉變會增強自體免疫反應，並導致系統性紅斑狼瘡和血管炎等疾病的爆發[12]。
傳統上，自體免疫疾病是根據其是否針對特定的身體組織或細胞進行分類的，例如重症肌無力患者的神經肌肉接頭受體，或胰島素依賴型糖尿病患者的胰腺β細胞[13]。或者，它們也可能影響多種組織，例如皮肌炎/合成酶症候群（會影響皮膚、肌肉和肺部）或系統性紅斑狼瘡（會影響皮膚、腎臟、關節、骨髓和神經系統）。通常，組織特異性自體免疫反應中所針對的自身抗原定位於特定組織，例如重症肌無力中的乙醯膽鹼受體成分或胰島素依賴型糖尿病的胰島細胞自身抗原 [14]。相反，參與系統性自體免疫過程的自身抗原通常在全身性各種細胞類型和組織中表現 [15]。
在過去的二十年中，大量的研究加深了我們對自體免疫疾病發病動力學的理解。 Harley及其同事透過闡明自身抗體產生的時間線 他們駁斥了自身抗體僅在疾病發作前出現的傳統觀念。例如，系統性紅斑狼瘡 (SLE) 患者通常在最初症狀出現或疾病顯現之前很久就已經擁有自體抗體 這種識別自體抗原的免疫反應的早期存在也已在其他組織特異性和系統性自體免疫疾病中觀察到，例如I型糖尿病和類風濕性關節炎(RA) [17,18,19]。這些重要的見解強調，針對自身抗原的免疫反應可導致持續性組織損傷，自體免疫反應的質和/或量的變化會促進臨床症狀的出現
整體而言，自體免疫疾病的發展是遺傳、環境和免疫因素之間的複雜相互作用。需要進一步研究以充分了解其潛在機制 [21]。自體免疫疾病的各個階段都與調節系統的崩潰有關，這會導致慢性發炎和持續的免疫反應。雖然某些自體免疫疾病可能會進入緩解期，但該階段的特徵是效應反應和調節反應之間的平衡部分且短暫地恢復。
本篇回顧旨在全面概述自體免疫的潛在機制、自身耐受性的崩潰、易感遺傳因素以及目前的治療策略，並著重於白細胞介素(IL)相關的治療方法。我們對這些過程的理解以及新治療方式的發展的最新進展凸顯了繼續在該領域進行研究的重要性。進一步闡明潛在機制對於開發更有效的治療方法和改善患者預後至關重要。
2. 自體免疫機制Mechanism of Autoimmunity
免疫系統的有效運作和成熟依賴複雜的訊號路徑網絡。這些路徑的中斷會導致靶向自身抗原的自身反應性淋巴細胞增殖和活化、細胞因子過度產生以及自身抗體的釋放。這些事件可能導致正常組織的損傷和破壞，從而引發自體免疫疾病。
自體免疫是由遺傳易感性和環境因素共同引發的，這反映了自體免疫疾病的複雜性。一旦由這些主要機制引發，自體免疫就會透過增加發炎和組織損傷進一步擴散，而這些發炎和損傷可能由各種情況引起。中樞或週邊免疫耐受的缺陷可能導致自體免疫。中樞耐受，或稱負選擇，會消除對自身組織有反應的T細胞或B細胞，進而促進自身耐受性。這主要發生在胸腺中的 T 細胞和骨髓中的 B 細胞，在這些細胞中，與自身抗原緊密結合的細胞被誘導凋亡 [24]。相反，週邊耐受可防止逃避中樞耐受的 T 細胞和 B 細胞的過度反應，特別是對於在中樞耐受發展過程中未在胸腺或骨髓中表達的抗原。過敏原刪除和調節性 T 細胞 (Treg) 抑制等機制對於維持週邊耐受性至關重要 [25]。
自體免疫疾病的進展經歷三個主要階段。在起始階段，環境觸發因素和遺傳易感性的共同作用導致免疫耐受性的崩潰。這種崩潰會觸發自身反應性免疫細胞的活化。在擴增階段，這些自體反應性細胞透過釋放細胞激素並吸引其他免疫細胞到發炎部位來增強免疫反應。此階段可能會自我延續，常導致慢性發炎。消退階段的特徵是自體免疫反應的消退。這是透過活化細胞內抑制途徑和細胞外機制來實現的，它們共同作用以限制效應反應並恢復效應T細胞（Teffs）和調節性T細胞（Tregs）之間的平衡。然而，此階段的患者經常會經歷疾病的復發和緩解。這些復發以致病效應反應和調節機制之間的持續鬥爭為特徵，可導致組織損傷，從而導致自體免疫疾病的臨床表現。值得注意的是，這些階段的嚴重程度和持續時間可能會有很大差異，這取決於特定的自體免疫疾病和個別患者因素。
3. 免疫耐受(Immune Tolerance)
免疫耐受是指免疫系統辨識並區分自體細胞和分子與外來物質的能力，以避免自身抗原的攻擊。此機制對於維持身體平衡和預防自體免疫疾病至關重要。免疫耐受性透過清除自體反應性T細胞和B細胞，以及滅活、抑製或刪除逃避中樞耐受的成熟淋巴細胞，對維持體內平衡至關重要。與典型的免疫介導的外來抗原清除不同，免疫耐受性是透過預先暴露於該抗原而實現的。
根據耐受在體內最初誘導的部位，可將其分為兩類：中樞耐受，發生在胸腺和骨髓中；外周耐受，發生在其他組織和淋巴結中（外周耐受）[38]。儘管中樞耐受和周邊耐受的形成過程各不相同，但它們的作用機制相似。
3.1. 中樞耐受(Central Tolerance)
1960年代初，Jacques Miller和Max Cooper認識到T細胞和B細胞是抗原特異性適應性免疫系統的決定性因素。 T淋巴細胞透過提供可溶性和膜結合訊號來間接控制免疫反應，這些訊號增強B細胞的存活、生長和分化，並產生抗體來支持體液免疫humoral immunity [39]。
3.2.
外周耐受(Peripheral Tolerance)
儘管胸腺能夠有效地清除自身反應性細胞，但仍有大量自體反應性T細胞能夠逃避胸腺的負選擇。因此，週邊機制對於維持自身耐受性至關重要。週邊耐受受多種細胞類型和活性的調控，包括適應性免疫系統和先天免疫系統，以及抗原呈現細胞和T細胞內的訊號傳導成分[50,51]。
Teff（effector
T cells 效應T細胞）是活躍的、具有抗病能力的T細胞，而Teff則受到調節性T細胞（Treg-Regulatory
T cells）的抑制，以防止過度反應和自體免疫。
Teff負責清除病原體和癌細胞，但Teff和Treg之間的平衡對於健康的免疫系統至關重要，這既可以防止自我毀滅性的自身免疫反應，也可以防止無力抵抗威脅。
因此，為了應對內外侵襲，身體形成了動態的、穩態的免疫系統。如同在2019冠狀病毒病（COVID-19）和自體免疫患者中所見，強大的Teff對抗外部病原體的需求與調節免疫系統以阻止不必要的自身發炎的需求之間存在著微妙的界限[79]。
4. 耐受性的破壞(Breakdown of Tolerance)
胸腺在T細胞耐受性的形成中起著至關重要的作用，因為T細胞在這裡成熟，並接受正向和負向選擇，以確保它們識別外來抗原而不攻擊自身抗原。胸腺透過克隆缺失來選擇T細胞，消除對自身抗原反應強烈的細胞。然而，並非所有自體反應性T細胞都會被消除；有些會逃逸到週邊[80]。例如，調節自體免疫性糖尿病易感性的INS基因，會調節胸腺中的胰島素表現量。此基因的遺傳變異可能導致胸腺胰島素表現改變，可能破壞負向選擇過程。這種破壞可能使自身反應性T細胞逃避中樞耐受並遷移到外周，從而導致自體免疫性糖尿病的發生[81]。病原微生物活化正常T細胞庫中潛在的自體反應性T細胞是另一種可能引發自體免疫疾病的機制。感染會導致自體免疫疾病的發展，包括多發性硬化症和第1型糖尿病[82,83]。感染後，由於組織損傷而釋放的隔離自身抗原也會導致自體免疫。其他與自體免疫發展相關的機制包括超抗原活化大量T細胞群，以及微生物產物誘導發炎細胞激素和共刺激分子。這種旁觀者活化已被證明可在患有自體免疫病因的小鼠中誘發糖尿病[84]。分子模擬是活化自身反應性T細胞的一種可能機制，其中自身抗原和微生物抗原之間存在結構相似性[85]。一些T細胞能夠辨識具有相同胺基酸序列的微生物勝肽和自身勝肽。例如，多種因素之間的分子模擬可能導致自體免疫疾病的發生。值得注意的是，單一T細胞受體可以辨識多種勝肽，其中一些勝肽可能沒有顯著的序列同源性[86]。認為微生物肽與自身勝肽之間的交叉反應是自體免疫的唯一原因的理論可能過於簡單化，因為這種交叉反應也可能引發保護性免疫反應。有趣的是，出生後第一年感染次數多與自體免疫性糖尿病風險降低之間有強烈的相關性[87]。
還有其他檢查點可以預防自體免疫。例如，多發性硬化症 (MS) 患者通常可以從視神經炎（疾病的常見早期症狀）中完全康復。在經歷單次視神經炎發作的個體和後來發展為 MS 的個體中，T 淋巴細胞可以辨識中樞神經系統抗原[88,89]。
5. 自體免疫疾病的誘發因素(Predisposing Factors of Autoimmune Diseases)
自體免疫疾病在一般人群中的發生率估計在 3% 到 5% 之間 [90]。儘管在自體免疫疾病的檢測和治療方面取得了顯著進展，但導致臨床病理clinical pathology的病因過程仍未被充分了解。研究人員仍在持續研究 80 多種自體免疫疾病的具體起源。一些風險因素會改變免疫耐受性，並導致自體免疫疾病的發展。雖然這些因素可能增加自體免疫的易感性，但它們並不一定會導致疾病的發生。下文將討論一些常見的自體免疫疾病的誘發因素。5.1. 性別(Gender)
許多自體免疫疾病表現出明顯的性別二態性(sex dimorphism)，女性比男性更容易受到影響。性腺激素*Gonadal hormones )和X染色體的直接作用(direct effects of the X chromosome )是造成這種二態性的主要原因。例如，系統性紅斑狼瘡 (SLE-systemic lupus erythematosus) 的性別比例從青春期前的 2:1 變為青春期後的 9:1，這突顯了雌激素(estrogen)在 SLE 易感性(susceptibility:可能或容易受到某事物的影響或傷害)中的作用 [91]。相反，雄激素(androgens)往往會降低免疫反應和自體免疫。這些發現顯示性荷爾蒙(sex hormones )在免疫系統的功能中發揮重要作用。多種產生重要免疫分子（例如發炎細胞激素和 Toll 樣受體 (TLR) 訊號分子）的基因受到雌性激素的廣泛調控 [92,93]。雌激素可干擾B細胞耐受，而T細胞耐受也可能受到影響，因為雌激素會下調胸腺上皮的AIRE表達，而雄性激素上調其表達[94,95]。此外，性荷爾蒙和微生物組(microbiome)相互影響，微生物組組成(microbiota composition)的性別差異可能導致雄性激素誘導的自身免疫調節(regulation of autoimmunity)出現性別偏差。性荷爾蒙與微生物組的相互作用可以調節免疫反應，並可能影響自體免疫疾病的發展。
**腸道微生物群組成的性別差異已被確定，女性通常表現出更高的厚壁菌門(Firmicutes) 和放線菌豐度(Actinobacteria)和更高的厚壁菌門/擬桿菌門(Firmicutes/Bacteroidetes)比率，而男性有時具有更多的擬桿菌門(Bacteroidetes )和大腸桿菌(Escherichia)。這些差異可能由於性荷爾蒙而在青春期後出現，導致性別特異性免疫反應，並影響慢性疾病的發展。雖然存在一些一致的模式，但結果可能因年齡、飲食、遺傳和所分析的特定微生物群落而有所不同。**
5.2. 環境(Environment)
識別環境因素對於了解個體對自體免疫疾病的易感性至關重要。然而，在免疫反應中明確發揮作用的因素相對較少，這使得識別一般風險因素變得具有挑戰性。環境因素包括飲食、微生物群、感染和外來物質（如香菸煙霧）、藥物、荷爾蒙、紫外線
(UV) 輻射、二氧化矽、溶劑、重金屬、疫苗接種以及膠原蛋白或矽膠植入物
[96,97]。其他環境誘因，例如紅斑性狼瘡中的陽光，可能與感染的作用類似，造成組織損傷或改變宿主分子，使其具有免疫原性，就像在化學或藥物誘發的自身免疫性疾病中所見的那樣。此外，還需要允許的遺傳背景
[98]。
如果細胞內自體分子異常產生並呈現於細胞表面，則可能在體內產生自體免疫。
「內部」環境是卵巢癌、肺癌和乳癌等副腫瘤性自體免疫疾病的原因，其中與腫瘤相關的抗原會引發顯著的自體免疫反應，損害小腦、運動或感覺神經元等結構；損害神經末梢（如蘭伯特-伊頓肌無力症候群）；或損害視網膜細胞[99]。這些疾病代表著一種錯誤的癌症免疫防禦機制，通常先於腫瘤的明顯表現，並可能抑制腫瘤擴散[100]。
內部環境也具有間接重要性，因為荷爾蒙會影響女性自體免疫的易感性，自體免疫甲狀腺疾病和第1型糖尿病可能在產後出現。心理壓力透過神經內分泌途徑發揮作用的所謂後果尚不清楚[101]。
5.3. 遺傳風險因素(Genetic Risk Factors)
自體免疫疾病的病因複雜，涉及遺傳和環境因素。大量研究已發現多種與自體免疫疾病易感性相關的基因。這些基因可以影響對特定自身抗原的免疫反應、T
和
B
淋巴細胞上抗原受體的特異性，或目標組織對自體免疫攻擊的敏感性。此外，影響耐受性、細胞凋亡或發炎反應的基因也會導致對自體免疫的普遍易感性
[72]。
與自體免疫疾病相關的最廣為人知的遺傳因素之一是主要組織相容性複合體
(MHC)。
MHC 位於
6 號染色體，在免疫系統識別自身和非自身分子方面發揮關鍵作用。特定的
MHC
等位基因與自體免疫疾病易感性增加有關，而其他等位基因可能提供免疫保護。例如，人類白血球抗原-DRB1
(HLA-DRB1) 基因與類風濕性關節炎
(RA) 易感性密切相關，某些
HLA-DQ 和
HLA-DR 等位基因可預防第
1 型糖尿病
[102]。其他與自體免疫疾病易感性相關的基因包括參與免疫細胞訊號傳導和活化的基因，例如蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體
22 型
(PTPN22)、CTLA-4
和
CD40。這些基因的變異可以改變免疫細胞活化的閾值，從而增加自體免疫的風險。此外，參與免疫調節和耐受的基因，如
FOXP3、IL2RA
和
TNF 受體超家族成員
25，也與自體免疫疾病易感性相關
[103]。
自體免疫疾病很普遍，大多數病例是由環境因素和多基因遺傳易感性共同引起的。先天性免疫缺陷症
(IEI) 是一組種類繁多的遺傳性疾病，涵蓋近
500
種損害免疫系統功能的遺傳性疾病，這些疾病會導致人體免疫系統的某些部分缺失或功能失調，從而增加對感染、自身發炎和自體免疫疾病的易感性[1,104]。
「原發性免疫缺陷」一詞最近已被「先天性免疫缺陷症」(IEI)
取代，以涵蓋廣泛的臨床病症，這些病症不僅涵蓋免疫缺陷，還包括過度或缺陷的免疫反應[105]。由先天性訊號路徑、補體蛋白或吞噬細胞異常引起的
IEI
被歸類為先天性免疫缺陷。補體蛋白缺陷會引發與自體免疫相關的細菌感染，而吞噬細胞成分缺陷會導致真菌和細菌感染，並導致免疫系統失調[106,107]。如果產生不受控制的發炎細胞因子，就會導致自體發炎綜合徵，其特徵是反覆發燒和器官系統發炎[108]。
適應性免疫反應的特徵是其特異性以及透過T細胞和B細胞產生免疫記憶。 T細胞在清除癌細胞或病毒感染細胞、活化其他免疫細胞（如B細胞和巨噬細胞）以及預防免疫失調方面至關重要。 「聯合」免疫缺陷是指T細胞缺陷最終導致B細胞異常[109]。常見變異型免疫缺陷症(CVID)是一種先天性免疫缺陷(IEI)，其特徵是血清免疫球蛋白濃度降低和特異性抗體產生受損[110]。例如，家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(fHLH)涉及細胞毒性細胞的調節和活性受損，導致免疫活化失控，並可能引發危及生命的細胞激素風暴。 fHLH7 通常發病於兒童期，而繼發性 fHLH7 則見於成人，常由自體免疫疾病、淋巴瘤或某些病毒感染引發。這種高發炎狀態以過度的免疫反應為特徵。患有先天性免疫缺陷症 (IEI) 的成年人在診斷和治療方面往往會遭遇顯著延遲 [111,112]。
儘管在識別與自體免疫疾病相關的遺傳因素方面取得了重大進展，但許多自體免疫疾病的遺傳基礎仍知之甚少。了解自體免疫的遺傳基礎對於識別高風險個體並根據患者特定的遺傳特徵制定針對性治療方案至關重要[117]。全基因組關聯研究
(GWAS) 已被用於識別與多種自體免疫疾病相關的常見遺傳變異，包括類風濕性關節炎
(RA)、系統性紅斑狼瘡和第
1
型糖尿病[118]。這些研究已經鑑定出數百種遺傳變異，其中許多位於基因組的非編碼區域，這表明它們可能影響基因調控或剪接[119,120]。
GWAS
突顯了自體免疫疾病遺傳結構的複雜性。許多已發現的變異效應量較小，而大多數自體免疫疾病的遺傳性仍未解釋。此外，不同自體免疫疾病之間的遺傳風險因子存在顯著重疊，顯示存在共同的遺傳途徑[121]。
更先進的遺傳技術，例如全基因組定序和單細胞定序，正被用於應對這些挑戰。這些方法可以辨識效應量較大的罕見變異以及影響基因表現或蛋白質功能的遺傳變異[122]。此外，它們有助於揭示自體免疫疾病背後的細胞和分子途徑，為治療介入提供新的標靶。
5.4. 感染(Infection)
傳染源與自體免疫疾病之間的關係已透過流行病學研究、實驗室調查和實驗模型得到廣泛研究。各種病毒、細菌、真菌和寄生蟲都與自體免疫疾病的引發或促進有關，例如類風濕性關節炎 (RA)、甲狀腺疾病、原發性膽汁性肝硬化、1 型糖尿病和自體免疫性肝炎 [96]。例如，一項案例研究顯示，一名 38 歲的男性在急性甲型肝炎後患有糖尿病，其嚴重第 1 型糖尿病的發病與甲型肝炎病毒感染有關 [123]。感染與自體免疫之間聯繫的一個著名例子是急性風濕熱，它是由遺傳易感個體接觸化膿性鏈球菌引起的。細菌 M 蛋白與人類溶血神經節苷脂之間的分子模擬會引發急性風濕熱的自體免疫 [124]。
單一
T
細胞受體可以辨識多種勝肽，但並非所有勝肽都具有高度的序列同源性。因此，僅靠微生物肽和機體肽之間的交叉反應性來解釋自體免疫疾病的發病的假設過於簡單。然而，出生後第一年感染次數多與罹患自體免疫性糖尿病的風險顯著降低之間有強烈的相關性[128]。
1989 年，David
P. Strachan
提出了過敏性疾病的「衛生假說」。假說認為，由於現代衛生習慣，幼兒時期接觸傳染源、微生物和寄生蟲的機會減少，導致免疫系統受到刺激不足。微生物暴露的減少會對免疫系統的發育產生不利影響，增加對過敏性疾病和自體免疫疾病的易感性。此假說有助於解釋已開發國家過敏和自體免疫疾病盛行率上升的原因[129]。
傳染性病原體透過多種機制誘導自體免疫，包括分子模擬、表位擴散、旁觀者活化和模式識別受體的刺激、病毒持續存在以及自身發炎激活先天免疫。
5.5. 腸道菌叢(The Gut Microbiota)
有充分的證據表明，胃腸道系統中的共生菌（稱為腸道菌群）會影響自體免疫的發生和發展[130]。針對新生兒的研究證實了這個觀點。例如，一項針對33名HLA匹配嬰兒的微生物組研究證實了這一理論，該研究從嬰兒出生到3歲期間每月採集樣本。研究參與者的選擇是基於是否存在與第1型糖尿病相關的HLA風險等位基因[131]。
在試驗期間，33名嬰兒中有11名血清自體抗體陽性，其中4名罹患了第1型糖尿病。同一個體的微生物組分類有顯著差異。獲得自體抗體的嬰兒的微生物組發生了特定的改變，包括致病菌增加和產生短鏈脂肪酸的細菌減少[132]。
多種因素會影響腸道菌叢，胃腸動力與藥物使用有相關性，包括抗生素、非類固醇類抗發炎藥、菸草和酒精。這些因素可能觸發腸-腦軸上的異常訊號傳導，影響中樞神經系統功能並導致疾病[133]。腸道菌群與宿主、其他物種和環境變數相互作用。外源病毒和病毒組（寄生在宿主體內的所有病毒的基因組）與腸道菌群相互作用，並寄生於共生菌中[134,135]。此外，菌叢與免疫系統密切相關，營養不良會影響先天性和適應性免疫系統以及菌叢。菌叢是抵抗腸道致病菌感染的屏障，飢餓或免疫系統功能障礙可能會損害其功能[136]。微生物群的變化與自體免疫疾病有關，影響與腸腔內容物緊密接觸的胃腸道黏膜。這些疾病包括乳糜瀉和針對遠端部位的自體免疫疾病，例如第1型糖尿病和類風濕性關節炎[137,138,139]。
5.6. 紫外線輻射(UV Radiation)
紫外線輻射是眾所周知的觸發各種免疫反應的環境因素。雖然它是維生素D生成的必需物質，並且對某些自體免疫性皮膚病（如牛皮癬和白斑症）具有治療作用，但過度暴露於紫外線輻射與自體免疫疾病的發展有關。例如，紫外線輻射與系統性紅斑狼瘡 (SLE) 有關，這是一種影響多個器官和組織的自體免疫疾病。紫外線輻射會導致DNA損傷並觸發自身抗原的釋放，從而刺激免疫系統並導致自體免疫。此外，紫外線輻射也會透過改變免疫細胞的行為和細胞激素的產生來破壞免疫功能[140]。紫外線輻射也會加劇現有的自體免疫疾病。例如，紫外線照射會加重SLE患者的症狀，導致皮疹、關節炎和腎臟受累增加。同樣，紫外線輻射也與類風濕性關節炎 (RA) 患者症狀的加重有關。此外，紫外線輻射會幹擾用於治療自體免疫疾病的免疫抑制藥物的有效性，使這些疾病的治療更加複雜。鑑於紫外線輻射對自體免疫疾病的潛在影響，採取適當措施限制暴露至關重要，例如穿著防護衣、塗抹防曬霜、避免正午陽光照射以及使用不發射紫外線的人工光源[141]。
5.7. 維生素D缺乏症(Vitamin D Deficiency)
1,25-二羥基維生素D（1,25 OH2 vit D）是一種由維生素D合成的類固醇激素，在調節血鈣和血磷水平方面發揮至關重要的作用。人體各種器官和細胞都會表現維生素D受體和1-羥化酶，增加了人們對維生素D潛在骨骼外作用的興趣[142]。維生素D對於預防和控制各種急性和慢性疾病（包括自體免疫疾病）至關重要[143,144]。此外，遺傳學研究表明，甲狀腺自體免疫的易感性與參與維生素D功能和維生素D受體的幾種蛋白質和酶的基因多態性之間存在關聯[145]。流行病學研究證實了維生素D與自體免疫疾病之間的關聯，研究表明，在日照不足的地區，這些疾病的盛行率更高。這種相關性表明，維生素D合成減少可能導致自體免疫疾病發生率增加[146]。
維生素 D 缺乏症的奇怪症狀Weird symptoms of vitamin D deficiency
5.8. 酒精(Alcohol)
飲酒與全身性發炎和各種慢性健康狀況的惡化有關，這引發了人們對其作為自體免疫疾病潛在危險因子的擔憂。有趣的是，最近的人體和動物研究表明，酒精可能對某些自體免疫疾病具有保護作用[147]。雖然過量飲酒是已知的乾癬危險因素，但適量飲酒可能降低某些自體免疫疾病的風險[148]。飲酒可透過破壞涉及肝實質細胞、非實質細胞、免疫細胞的複雜細胞訊號通路，誘發肝臟自體免疫。長期飲酒會透過TLR-4路徑使庫普弗細胞（肝臟巨噬細胞）對內毒素敏感，導致發炎和肝細胞壞死。庫普弗細胞對內毒素的高反應性會引發細胞激素和TNF的產生，導致肝臟發炎和壞死[149]。因此，雖然適量飲酒可能會降低某些自體免疫疾病的風險，但長期過量飲酒會對肝臟健康產生不利影響，並可能導致自體免疫疾病的發展。
5.9. 藥物(Drugs)
藥物過敏是指對藥物產生的特異性且持續的免疫反應，常表現為皮膚症狀和皮疹。在臨床實務中，自體免疫疾病患者同時伴隨藥物過敏的情況很常見。乾燥症 (SS)、系統性紅斑狼瘡 (SLE) 和成人史蒂爾氏症 (AOSD) 患者藥物過敏的發生率較高 [150]。由於該領域的研究有限，自體免疫疾病患者藥物過敏的具體症狀、真實發生率和潛在機制尚不清楚。然而，嚴重藥疹後自體免疫疾病的發生提示這些疾病之間可能存在因果關係 [151]。 SLE 是最常見的自體免疫疾病之一，影響全球約 10% 的人口。首例藥物性紅斑狼瘡 (DILE) 病例記錄於 1945 年，病因被確認為磺胺嘧啶。此後，超過 10 類藥物的 90 多種藥物與狼瘡相關。 DILE 的發生率估計每年在 15,000 至 20,000 例之間，佔 SLE 患者的 10%。 DILE 的危險因子包括乙醯化速度慢、某些血清學特徵（例如 HLA-DR4 和 HLA-DR0301）、補體 C4 無效等位基因以及女性[152]。
6. 個人護理產品和化妝品(Personal Care Products and Cosmetics)
洗髮精、染髮劑和化妝品等個人護理產品含有各種可能引發自體免疫的天然和合成化學物質。其中一些成分，例如丙烯酰胺，與藥物性狼瘡相關的成分相似。例如，指甲油已被確定為原發性膽汁性肝硬化和系統性紅斑狼瘡 (SLE) 的危險因子 [153]。 Cooper 等人 (2010) 在加拿大進行了一項研究，納入了 258 例 SLE 病例和 263 例性別、年齡和地點匹配的對照者，結果發現，從事油漆、染料或膠片顯影工作的人與使用指甲油或接受過指甲護理的人之間存在很強的相關性。口紅含有伊紅、鄰苯二甲酸酯和 2-辛炔酸等物質，這些物質與自體免疫疾病有關。伊紅是一種紅色染料，與光敏性和狼瘡發作有關。實驗表明，鄰苯二甲酸酯可誘發抗DNA抗體反應和系統性紅斑狼瘡（SLE）樣疾病。 2-辛炔酸是一種外來化合物，它可藉由修飾丙酮酸脫氫酶複合物中免疫優勢的E2成分，在原發性膽汁性肝硬化（PBC）患者中誘發抗粒線體抗體反應[136]。此外，包括常用的非類固醇類抗發炎藥和對乙醯氨基酚在內的大量親電性藥物，可能導致外來化合物引起粒線體丙酮酸脫氫酶複合物E2成分的模擬和耐受性喪失[154]（圖3）。
吸煙、二氧化矽、對流層污染物和溶劑/殺蟲劑(Smoking, Silica, Tropospheric Pollutants, and Solvents/Pesticides)接觸
各種物質，包括二氧化矽、香菸煙霧、對流層污染物和工業溶劑，都與自體免疫疾病的發生有關[155,156]。這些化學物質誘發自體免疫的具體機制尚不清楚，並且似乎因相互作用的性質和接觸類型的不同而有所不同。系統性紅斑狼瘡 (SLE) 可作為模型，用於理解環境因素如何將正常的抗原特異性 B 輔助 T 細胞轉化為自體反應性、細胞毒性和促發炎 T 細胞。這種轉化在動物模型中導致狼瘡樣症狀，在人類也導致類似的病理變化[157]。越來越多的證據表明，接觸工業溶劑與自體免疫的發生有關。這些物質可能作為觸發因素，引發或加劇自體免疫反應[158,159]。
吸菸已被確定為多種自體免疫疾病的重要危險因素，包括類風濕性關節炎 (RA) 和系統性紅斑狼瘡 (SLE)。吸菸誘發自體免疫的機制包括促發炎細胞因子的產生增加、氧化壓力和自體抗原的形成 [160]。同樣，二氧化矽暴露與 SLE 和系統性硬化症等自體免疫疾病相關，吸入二氧化矽顆粒會導致慢性發炎和免疫系統失調 [161]。
7. 自體免疫疾病的細胞激素治療(Cytokine Therapy for Autoimmune Diseases)
細胞激素在調節免疫反應和維持免疫穩態方面發揮著至關重要的作用。這些訊號分子介導細胞通訊，以維持促發炎反應和抗發炎反應之間的平衡。然而，細胞激素產生的失調會導致多種疾病的發展，包括自體免疫疾病和癌症。在自體免疫疾病中，促發炎細胞激素（如TNF-α、IL-6和IL-1）大多會增多。這些細胞激素會加速自體反應性T細胞和B細胞的活化和增殖，導致免疫系統攻擊自身組織。例如，在類風濕性關節炎中，TNF-α和IL-6是引起炎症，進而導致關節破壞的主要因素[162]。然而，IL-1會促進系統性紅斑狼瘡等疾病的發炎過程[163]。因此，標靶細胞激素已成為開發治療各種疾病的新型療法的重要策略。中和性細胞因子既有益處，也有害處，其使用需要仔細考慮其在疾病病理生理學中的複雜作用。
8. 抗TNF治療(Anti-TNF Therapy)
TNF-α是一種重要的促發炎細胞因子，由多種免疫細胞釋放，包括活化T細胞、自然殺手細胞、單核細胞、嗜中性球和巨噬細胞[164]。其他細胞，如內皮細胞和纖維母細胞，也會產生TNF-α[165]。然而，單核細胞和巨噬細胞是響應發炎訊號而產生TNF-α的主要來源[166]。核因子-κB可以直接結合TNF基因的啟動子，並與活化T細胞相關的核因子和AP-1轉錄因子協同作用，進而提高TNF
mRNA的量[167]。
在體外，TNF的上調導致多種腫瘤細胞系的細胞溶解和冷凍停滯。此外，高水平的TNF會破壞惡性腫瘤內的小血管，導致移植腫瘤出血性壞死。
TNF 會影響許多其他蛋白質的產生，例如
fos、myc、IL-1
和
IL-6，並增強嗜中性球的吞噬作用和細胞毒性
[168,169]。類風濕性關節炎
(RA) 滑液中
TNF 表達增加以及
TNF-α 基因轉殖小鼠模型中關節炎的進展表明，TNF
在慢性發炎中起致病作用
[170,171]。由於抗
TNF 療法的有效性，類風濕性關節炎
(RA) 患者的治療發生了根本性的變化。四種單株抗體
(mAb)（戈利木單抗、英夫利西單抗、賽妥珠單抗和阿達木單抗）和依那西普已被批准用於治療慢性發炎性疾病，如類風濕關節炎
(RA)、幼年特發性關節炎
(JIA) 和強直性關節炎
[172,173]。這些抗體不會影響淋巴毒素α-TNFR活性；然而，它們透過阻止TNF與其受體結合來中和TNF受體1-2（TNFR1和TNFR2）的活化。依那西普及其生物相似藥是可溶性TNFR2融合蛋白，可阻止TNF和LT與其受體結合[172]。
大多數TNF的發炎反應由TNFR1介導，TNFR1在大多數有核細胞中表達，而TNF的調節作用則受TNFR2的調控，TNFR2存在於一小部分細胞類型中，包括單核細胞、Treg細胞和髓系抑制細胞[174,175]。
TNFR2的表達在控制免疫反應中起著至關重要的作用，TNFR2透過Treg細胞發出訊號，從而預防發炎性疾病的發生。此外，由於TNF的調節特性，TNF抑制反而可能增加Th1/Th17細胞的分化，並導致幹擾素反應失調，進而導致抗TNF治療後自體抗體的產生和乾癬的發生[176,177]。目前，已有新的治療方法被探索，以選擇性活化TNFR2或更有效地抑制TNFR1[174,178]。
9. 抗IL-1治療(Anti-IL-1 Therapy)
IL-1透過調節多種先天免疫機制，成為發炎的主要調節因子[179]。 IL-1誘導廣泛的生物學功能，包括多種急性期反應和淋巴細胞活化因子，並作為白血球致熱原和白血球內源性介質（LAF）發揮作用[180]。 1979年，在瑞士舉行的第二屆國際淋巴因子研討會上，LAF被歸類為IL-1。 IL-1後來被發現是由巨噬細胞產生的免疫介質，作用於T淋巴球和B淋巴球[180,181]。 IL-1家族包含兩種激動劑：IL-1α和IL-1β。相反，IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）是一種受體拮抗劑，而IL-1受體I型（IL-1RI）和IL-1受體II型（IL-1RII）是兩種不同的受體。兩種激動劑（IL-1α、IL-1β）都是與先天免疫直接相關的促發炎細胞激素。此外，IL-1α 和 IL-1β 在 IL-1 受體 1 (IL-1R1) 上共享一個結合位點。然而，IL-1α 與 IL-1β 有一些差異 [182]。與巨噬細胞釋放並需要 caspase-1 裂解才能轉化為活性形式的 IL-1β 前體不同，間質細胞組成性表達具有生物活性的 IL-1α 前體。由核苷酸結合結構域 (NLR) 和富含亮氨酸重複序列 (LRR) 蛋白家族組成的發炎小體被激活，導致 caspase-1 介導的 IL-1β 前體裂解 [183,184]。與 IL-1 家族的其他成員不同，IL-1α 的獨特之處在於它主要存在於健康個體的上皮細胞和間質細胞中。而 IL-1β 僅在病理條件下產生 [184]。此外，與 IL-1β 不同，IL-1α 不存在於體循環中，這表明 IL-1α 在自體免疫疾病中的參與僅限於局部組織，而非全身性 [185]。因此，IL-1β 與各種自體發炎性疾病密切相關，包括痛風、家族性地中海熱、冷熱蛋白相關週期性症候群 (CAPS)、AOSD 和系統性幼年特發性關節炎 (JIA) [186,187]。當 IL-1α 或 IL-1β 與 IL-1R1 結合時，它會與另一個受體 (IL-1R3) 形成複合物，從而募集髓系分化原發反應基因 88 (MYMYDD88)。 MYD88 募集啟動促發炎激酶級聯反應，包括 IL-1R 相關激酶 (IRAK)、IκB 激酶和 NF-κB [182,188]。 IL-1Ra 是一種天然產生的 IL-1 受體拮抗劑，它透過與其受體結合來調節發炎活性，從而誘導結構變化，阻止其與 IL1R3 形成異源三聚體複合物，並破壞 IL-1 依賴性發炎反應。
利洛西普（IL-1R1 Fc 蛋白）、阿那白滯素（重組 IL-1 RA）和卡那單抗（抗 IL-1 mAb）是基於蛋白質的療法，目前被公認為抗 IL-1 療法 [189]。這三種藥物均能阻斷 IL-1 受體，進而調節 IL-1α 和 IL-1β 的作用 [182,190]。此外，目前正在探索新的藥物設計途徑，例如發現能夠抑制IL-1介導訊號傳導的強效小分子。因此，一些小分子抑制劑目前正處於臨床前試驗階段，並顯示出良好的IL-1訊號傳導抑制潛力。
IL-1抑制劑有望在臨床上用於治療系統性紅斑狼瘡（SLE）和系統性硬化症等難以治癒的自體免疫疾病，以及控制促發炎反應增強（例如巨噬細胞活化和細胞激素釋放症候群）[182,191]。因此，IL-1可能是治療各種疾病的理想分子靶點，包括惡性腫瘤、代謝症候群以及自體免疫疾病、感染性疾病、自體發炎性疾病和自體免疫疾病[192,193]。
10. 標靶免疫細胞的替代療法(Alternative Therapeutic Approaches Targeting Immune Cells)
已知自體免疫疾病會導致免疫耐受性喪失，進而產生自體反應性B細胞、T細胞和自體抗體，進而損害器官。這些疾病包括系統性紅斑狼瘡 (SLE)、類風濕性關節炎 (RA)、多發性硬化症 (MS) 和第1型糖尿病等。在此背景下，針對T細胞和B細胞的替代療法為自體免疫疾病提供了與傳統療法互補的廣泛治療選擇。B細胞透過產生自體抗體、增強CD4+ T細胞反應、分泌促發炎細胞因子以及消耗特定細胞類型，在自體免疫中發揮重要作用[217,218,219]。它們可以產生IL-6、TNF、IL-10和IFN-γ等細胞因子，影響自體免疫病理，並參與導致T細胞極化的細胞激素環境[220]。利妥昔單抗是第一批獲得FDA批准的靶向CD20陽性B細胞的單株抗體(mAb)之一，用於治療非何杰金氏淋巴瘤[220,221]。 B細胞耗竭療法已在多種自體免疫疾病中顯示出療效，凸顯了B系細胞在這些疾病發病機制中的重要性[222,223]。然而，單株抗體在完全耗竭發炎組織和淋巴器官內的B細胞方面有其限制。 CAR-T細胞在靶向低抗原表達細胞方面具有潛在優勢[224,225]。維持嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞的有效性和安全性之間的平衡至關重要，需要謹慎給藥以避免患者出現細胞激素釋放症候群 (CRS) 和神經毒性等毒性[217]。
嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法已成為治療自體免疫疾病的一種有前景的方法。 CAR T 細胞療法涉及對 T 細胞進行基因改造，使其表達靶向 B 細胞上特定抗原的 CAR[226]。在系統性紅斑狼瘡 (SLE) 和皮肌炎等自體免疫疾病中，CAR T 細胞已顯示出快速且持續地清除 B 細胞的有效性[229]。 CAR T 細胞透過辨識並結合 B 細胞上的抗原，活化並隨後破壞這些標靶細胞來發揮作用。這種方法利用了 T 細胞穿透組織並與特定標靶建立高親和力結合的固有能力。此療法由源自T細胞的胞外抗原辨識結構域和抗體胞內活化結構域組成，確保CAR-T細胞的正常活化和擴增[227]。 CAR-T細胞療法顯示出治癒B細胞惡性腫瘤的潛力，預計在自體免疫疾病中也將獲得類似的療效[228]。未來需要進行研究，例如利用基因工程的進步，來增強CAR-T細胞療法，提高安全性，並將其治療範圍擴大到更廣泛的自體免疫疾病。
結論(Conclusions)
總而言之，自體免疫疾病源自於免疫耐受性的破壞，而免疫耐受的破壞可能由多種誘因引起，例如遺傳易感性和環境誘因。免疫機制，包括中樞耐受和周邊耐受，在維持自身耐受和預防自體免疫方面發揮至關重要的作用。了解這些機制以及導致耐受性破壞的因素，對於開發針對自體免疫疾病的標靶免疫療法至關重要。這些療法旨在調節免疫系統並恢復自身耐受性，從而改善疾病管理並提高患者的生活品質。未來仍需進一步研究，以發現新的免疫治療靶點，並優化現有療法的療效和安全性。自體免疫疾病Autoimmune Diseases Part 1
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